UNO SGUARDO SCIENTIFICO AI COMPOSTI ALIMENTARI CHE POSSONO RIDURRE EPIGENETICAMENTE IL RISCHIO DI CONTAGIO DA SARS-COV-223 marzo 2020 Adam W. Li Diet, Diseases & Disorders, Educationally Entertaining

La recente pandemia da COVID-19 è causata dal SARS-CoV-2 (coronavirus 2 da sindrome respiratoria acuta grave), un nuovo betacoronavirus. Per la prima volta, è stato riconosciuto all’inizio del 2020, come nuovo membro della stessa famiglia di coronavirus che aveva causato la SARS e la MERS. Finora non è stato trovato un vaccino o un farmaco efficace, utilizzabile per la prevenzione e il trattamento del COVID-19.
Cosa possiamo fare in questa situazione? Al di là del distanziamento sociale e del frequente lavaggio delle mani, un’integrazione alimentare con i cibi giusti può essere un approccio aggiuntivo, potenzialmente in grado di ridurre o controllare i rischi d’infezione da SARS-Cov-2 e aiutare ad innalzare le difese contro il COVID-19.
Biologia del SARS-CoV-2
Prima di dare uno sguardo ai composti negli alimenti che potrebbero essere d’aiuto, è necessario comprendere alcuni meccanismi del virus, che agiscono “dietro le quinte”.
Tipo di virus: Il genoma del SARS‐CoV-2 è un acido ribonucleico a singolo filamento positivo‐senso (ssRNA) di circa 29700 nucleotidi di lunghezza, per circa l’80% identici a quelli del SARS-CoV-2 e per circa il 96% identici a quelli del coronavirus dei pipistrelli BatCoV RaTG13.[1]
Struttura del SARS-CoV-2: Ha quattro proteine strutturali, conosciute come proteine S (spike), E (envelope), M (membrane), N (nucleocapside); la proteina N detiene il genoma RNA, mentre le proteine S, E, M creano insieme l’envelope virale.
La proteina spike è la proteina responsabile di consentire al virus di legarsi alla cellula ospite attraverso il recettore ACE.

Anatomia di un killer. Credit: https://www.economist.com Approccio dell’infezione cellulare: (a) Legame e fusione: Nel caso del SARS-CoV-2, la glicoproteina spike (proteina S) sulla superficie del virione media il riconoscimento del recettore e la fusione della membrana. Durante l’infezione virale, la proteina S trimerica viene scissa nelle sottounità S1 e S2; le sottounità S1 vengono rilasciate durante la transizione per la conformazione post-fusione.
S1 contiene il dominio vincolante del recettore (RBD), che si lega direttamente al dominio della peptidasi (PD) di ACE2[2], mentre S2 è responsabile della fusione della membrana. Quando S1 si lega al recettore ospite ACE2, su S2 viene esposto un altro sito di scissione e le proteasi
.dell’ospite effettuano la scissione, un processo critico per l’infezione virale; (b) Replicazione: L’ssRNS positivo SARS-Cov-2 può funzionare sia come genoma sia come RNA messaggero.
Al momento dell’infezione, la sintesi dell’RNA virale segue la traslazione e l’assemblaggio dei complessi di replicasi virale per il macchinario di replicazione; (c) Uscita dalle cellule: Dopo l’assemblaggio, i virioni sono trasportati verso la superficie cellulare nelle vescicole e rilasciati tramite esocitosi. La proteina SARS-CoV-2 S contiene un sito di scissione della proteasi e viene verosimilmente elaborata da queste proteasi intracellulari durante l’uscita dalla cellula.[3] Le particelle virali possono quindi essere pronte per entrare nella cellula successiva.
Diamo quindi un’occhiata a come l’epigenetica svolge un ruolo in associazione al virus SARS-CoV-2.
Regolamento epigenetico durante l’infezione da SARS-Cov-2
L’epigenetica è lo studio delle variazioni ereditarie dell’espressione dei geni (geni attivi vs. geni inattivi) che non implicano variazioni alla sequenza genomica sottostante, una variazione del fenotipo senza variazione del genotipo in risposta agli stimoli dell’ambiente.[4] La metilazione di DNA e RNA sono processi biologici importanti nell’epigenetica.
Regolazione epigenetica del virus: La modificazione genomica dei virus RNA tramite metilazione svolge un ruolo importante nella replicazione, assemblaggio, maturità del virus. Ad esempio, il cap 5′ dell’RNA virale viene prodotto tramite metilazione nelle posizioni di guanina-N7 e adenosina-2′-O. La presenza di N6-metiladenosina (m6A) è stata descritta nei mRNA di numerosi virus ssRNA.[5] Inoltre, numerosi enzimi/proteine creati dall’ospite e sfruttati dal virus nella fusione della membrana cellulare e replicazione possono essere attivate o inattivate tramite le variazioni di metilazione del DNA.
Modulazione epigenetica della risposta dell’ospite: Come per altri virus ssRNA, quando SARS-Cov-2 infetta le cellule ospite, il virus richiede la trascrizione cellulare continua per la sintesi mRNA virale. Il meccanismo implica l’associazione funzionale con l’espressione del genoma dell’ospite, in maniera tale da adattare la cellula infetta per il confronto ospite-patogeno in ciascuna replicazione.[6] Un aspetto chiave è che i virus RNA possono utilizzare la DNA metiltransferasi (DNMT) dell’ospite per metilare e ridurre la funzione genetica di geni specifici, inclusi quelli che danno forma alle risposte immunitarie innate e adattive.
Siti target per l’inibizione dell’infezione del virus delle cellule.
I seguenti enzimi/proteine da parte dell’ospite o del virus potrebbero essere target di inibizione o riduzione dell’infezione virale.
1. Recettore ACE-2. Responsabile del legame del SARS-COV-2 alle cellule.
2. Proteina spike. Media il legame del virus e l’ingresso nella cellula attraverso il dominio vincolante del recettore (RBD).
3. Furina proteasi e TMPRSS2. È stato scoperto che la proteina S del SARS-COV-2 contiene il sito di scissione della furina (PRRARSV) e il sito di scissione di TMPRSS2 (S1/S2 R682/683/685 e S2 R815), responsabili dell’innesco della proteina S e della fusione della membrana cellulare. Nello specifico, il sito della furina nel legame S1/S2 del SARS-Cov-2 è unico e critico per una scissione altamente efficiente della proteina S ed è un fattore importante e determinate per la trasmissibilità e la patogenicità del virus.
4. Complessi di replicasi Include proteasi 3CLpro, PLpro, elicasi, RNA polimerasi RNA dipendenti (RdRP), responsabili per la replicazione del virus dopo l’ingresso nelle cellule.
5. DNA metiltransferasi (DNMT). Responsabile della metilazione del DNA per la soppressione della funzione dei geni. L’inibizione della DNMT riattiverà la funzione dei geni correlata all’immunità, preposti a combattere l’infezione virale.
6. RNA metiltransferasi Include enzimi, tra cui METTL3/14, che possono facilitare la stabilità dell’RdRP e la mRNA (guanina-N7-)-metiltransferasi, responsabile della protezione dalla capacità di replicazione del virus.
7. Proteine per il respingimento del virus tramite l’immunità innata. Possono includere Nsp1, NsP3c, ORF7a.

Controllo/prevenzione epigenetica mediante una dieta epigenetica

Arance, cipolle, bacche e tè,
Ecco la dieta epigenetica per me.
Mangiandone tante al giorno,
tolgo il COVID-19 di torno.

Certi alimenti, in particolare la frutta che contiene abbondanti quantità di composti bioattivi, si sono mostrati in grado di modificare l’epigenoma, portando a risultati benefici in termini di salute, inclusi effetti anti-virali. Nello specifico, per aiutare a ridurre il rischio di infezione da SARS-Cov-2, è necessario tenere presente quanto segue: (a) la frutta dovrebbe contenere i composti più efficaci contro il virus, mediante target enzimatici/proteici attestati; (b) è necessario assumere una quantità sufficiente di tali composti mediante la dieta, in maniera tale da raggiungere una concentrazione efficace per il corpo, così da sopprimere l’infezione virale. Sulla base di questo principio e della letteratura scientifica, sono stati selezionati vari flavonoidi; inoltre, tali composti potrebbero essere potenzialmente i più utili nella riduzione dei rischi da infezione:

La percetina (raffigurata sopra) e i suoi derivati sono flavonoli e si trovano in maggiore abbondanza nella cipolla e nelle bacche di ginepro. Le proteine/enzimi target della quercetina sono ACE-2, 3CLpro, elicasi. Il docking molecolare indica una buona interazione tra la quercetina e queste proteine. È stato inoltre riportato che la quercetina è molto efficace contro il virus SARS.[7]

VEDERE ANCHE: Gli elevati livelli di estrogeni possono proteggere epigeneticamente le donne da un evento traumatico

I composti naringenina, luteolina, esperetina, esperidina (raffigurati sopra nel rispettivo ordine) sono flavononi principalmente presenti negli agrumi; si trovano con particolare abbondanza nelle arance. La luteolina è inoltre presente in quantità elevate nelle bacche di ginepro. Il docking molecolare mostra che questi composti possono interagire bene con ACE-2, furina, 3CLpro, e/o con la proteina S del virus.[8

EGCG (epigallocatechina-3-gallato) è un derivato del flavanolo specifico, flavan-3-olo. Il tè verde contiene la maggiore quantità di EGCG. Il docking molecolare mostra che l’EGCG può interagire bene con DNMT, ACE-2, elicasi.[9]
La tabella 1 elenca i contenuti dei composti negli alimenti sopra indicati, oltre alle proteine/enzimi target, EC50 (concentrazione efficace per inibire il 50% dell’attività della proteina chiave o virale), PPC (concentrazione picco nel plasma), quantità da consumare necessarie per raggiungere il PPC dopo l’assunzione di questi composti.[10-16]

Tabella 1. Elenco degli alimenti potenzialmente efficaci e dei rispettivi composti chiave che possono ridurre il rischio di infezione da SARS-CoV-2; * = Inibizione proteina critica o Coronavirus; ** = 0,4 è per DNMT, 4,3 per inibizione coronavirus, 0,3 per elicasi virale.

Quantità di alimenti da consumare

L’inibizione dell’infezione virale dipende dalla concentrazione di plasma degli inibitori. In generale, 300 g di cipolla rossa fresca, 300 ml di succo di spremuta d’arancia, 1 g di tè verde, 50 g di bacche di ginepro porterebbero a raggiungere la PPC necessaria di quercetina, esperidina, EGCG, luteolina, rispettivamente secondo quanto descritto nella tabella 1.
La sola quercetina potrebbe raggiungere una PPC per l’inibizione del virus al 50% con un’assunzione di quantità pari a 150 mg, ottenibili da 300 g di cipolla. Anche il solo EGCG potrebbe avere un buon effetto inibitorio sul virus, con una quantità sufficiente (ossia 400 mg), per raggiungere la EC50 minima per il virus. Gli altri composti da soli potrebbero non essere sufficienti per inibire in modo significativo il virus. Tuttavia, un effetto aggiuntivo per una forte soppressione del virus potrebbe essere raggiunto con questi composti insieme, in quanto hanno come target le stesse proteine/enzimi.
I composti attivi, dalle arance e bacche di ginepro, possono essere ottenuti in modo molto semplice, mangiando direttamente questi frutti oppure bevendone il succo. Il migliore metodo di cottura per la cipolla è un leggero soffritto o rosolatura, in quanto trattiene quasi il 100% della quercetina da assumere. Per massimizzare l’EGCG dal tè verde, il metodo migliore sarebbe utilizzare 5 g di tè verde in 300 ml d’acqua, infuso a 85 gradi Celsius per 3 minuti. Si prevede che il contenuto di EGCG raggiunga un massimo di 50 mg ogni 100 ml d’acqua.
Mangiare gli alimenti giusti è un modo facile e comodo per rafforzare le proprie difese contro il virus, con una dieta immediatamente disponibile.
Disclaimer: Questo articolo non è finalizzato ad applicazioni cliniche o diagnostiche e le informazioni in esso contenuto sono ottenute mediante evidenze scientifiche e possono contenere punti di vista che rappresentano un’opinione speculativa dell’autore, in base alle relative pubblicazioni scientifiche sugli studi in vitro sugli animali e sugli umani.

Bibliografia selezionata:

1. Paraskevis D et al. (2020) Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV) rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infect Genet Evol.  79.
2. Walls AC et al. (2020) Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell.  
3. Coutard B et al. (2020) The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 176.
4. WhatIsEpigenetics. Epigenetics: Fundamentals, History, and Examples. Web.
5. Wu L et al. (2019) Virology Journal. 16.
6. Marcos-Villar L et al. (2018) Epigenetic control of influenza virus: role of H3K79 methylation in interferon-induced antiviral response Scientific Reports. 8.
7. World Health Organization. Hospital infection control guidance for severe acute respiratory syndrome (SARS) 24 April, 2003. Web.
8. Utomo RY et al. (2020) Revealing the Potency of Citrus and Galangal Constituents to Halt SARS-CoV-2 Infection. Preprints.
9. Jo S et al. (2020) J of Enz Inhibition and Med Chem. 1.
10. Kwak JH et al. (2017) Saudi J of Biol Sci. 24 (6).
11. Kumar D et al. (2019) Mechanistic insights into Zika virus NS3 helicase inhibition by Epigallocatechin-3-gallate. bioRxiv.
12. McAnlis GT et al. (1999) Absorption and antioxidant effects of quercetin from onions, in man. Eur J of Clinic Nutrition. 53 (2):92-6.
13. Palmer PA. (2018) https://www.fda.gov/media/133322/download.
14.Yi, L et al. (2004) Small Molecules Blocking the Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus into Host. Cells J Virol. 78 (20).
15. Guerrero L et al. (2012) Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme Activity by Flavonoids: Structure-Activity Relationship Studies. PLoS One. 7 (11).
16. Matsumoto M et al. (2005) Inhibitory effects of epigallocatechin gallate on the propagation of bovine coronavirus in Madin-Darby bovine kidney cells. Animal Science Journal. 76 (5):507 – 512.