Nature: i fattori epigenetici influenzano le malattie
Noi abbiamo un patrimonio, il genoma, che rappresenta l’eredità ricevuta da madre e padre. Una sequenza unica di geni la cui espressione, però, è soggetta a meccanismi esterni, che non coinvolgono mutazioni del DNA.
Come il nostro patrimonio genetico si esprime, dipende al 90% da fattori ambientali. Ciò che siamo non è determinato a priori: possiamo diventare o non diventare diabetici, dipende! Da cosa? Questo è il punto…
Come mangiamo, come pensiamo, come viviamo, sono fattori epigenetici in grado di modificare l’espressione dei geni. Il tipo e il livello di nutrienti che assumiamo, le tossine a cui siamo esposti, lo stress della prima infanzia…e la lista può continuare all’infinito.
Un bellissimo articolo su Nature ci conferma l’impatto dell’epigenetica –ovvero dei fattori ambientali – nell’insorgere delle malattie.
Incremento delle malattie: un fattore in larga parte ambientale?
Negli ultimi decenni abbiamo assistito a un incremento rilevante di patologie cronico-degenerative, infiammatorie, neoplastiche, immuno-mediate o ad anomalie nella sfera riproduttiva. A questo incremento si associa il dato della progressiva anticipazione dell’età di insorgenza.
L’epigenoma è l’insieme delle modificazioni molecolari che controllano l’espressione dei geni.
Un piccolo esempio: tutte le cellule di un individuo hanno lo stesso DNA, eppure un globulo bianco è diverso da un neurone. Quest’ultimo ha bisogno di proteine con cui trasmette impulsi nervosi, mentre il globulo deve distruggere i microbi.
Quali geni sono espressi da una certa cellula in un certo momento è determinato dalla presenza di modificazioni a livello del DNA e delle proteine ad esso associate: la sequenza del DNA rimane immutata ma l’aggiunta di gruppi chimici o piccole proteine in posizioni specifiche accende o spegne l’espressione dei geni.
La metilazione del DNA: un elemento cruciale nell’insorgenza delle malattie
La metilazione del DNA è una delle modificazioni epigenetiche più comuni. Cosa significa metilazione? Alcuni enzimi aggiungono un gruppo di metile a una citosina. A seconda di quanto sono metilati, i geni vengono trascritti attivamente oppure no.
Il primo collegamento fra epogenetica e cancro risale agli anni Ottanta
Il primo collegamento tra epigenetica e cancro risale agli inizi degli anni Ottanta. A quel periodo risalgono le prime osservazioni che ravvisavano in pazienti con tumore del colon le cellule del tessuto tumorale con un DNA meno metilato di quello delle cellule del tessuto sano.
Dato che la metilazione di solito si associa alla repressione della trascrizione, la perdita della metilazione suggeriva l’attivazione inappropriata di alcuni geni.
D’altra parte, studi successivi hanno mostrato che un eccesso di metilazione (ipermetilazione) in porzioni del DNA ricche di siti CpG (isole CpG) ha un effetto deleterio. Esso causa lo spegnimento di geni che frenano la proliferazione delle cellule (geni onco-soppressori) o di geni coinvolti nella riparazione del DNA, tra cui geni coinvolti nelle forme familiari o ereditarie di cancro.
Geni silenziati o espressi: quanto impattano i fattori epigenetici?
L’ipermetilazione può causare l’instabilità dei microsatelliti, corte sequenze di DNA ripetute da 15 a 30 volte e disperse nel genoma umano.
Per esempio, se il promotore del gene MLH1, che codifica un enzima coinvolto nella riparazione del DNA è ipermetilato, il gene è silenziato. E i microsatelliti possono accorciarsi o allungarsi perché il sistema di riparazione è difettoso.
Le modificazioni epigenetiche del gene MLH1 sono presenti nelle forme sporadiche (non ereditarie) del tumore del colon, mentre mutazioni nella sequenza del gene MLH1 sono responsabili della sindrome di Lynch. Quest’ultima è una malattia ereditaria che aumenta la probabilità di sviluppare il cancro del colon-retto, dell’endometrio e alcuni altri tipi di cancro in età giovanile.
Le e modificazioni epigenetiche sono reversibili: si stanno studiando dei farmaci che agiscano a questo livello, come gli inibitori delle metiltransferasi e gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC).
I fattori epigenetici influenzano la malattia e spiegano alcuni meccanismi dei caratteri ereditari
Gli istoni sono proteine che si associano al DNA e ne consentono il compattamento in cromatina. Il doppio filamento di DNA si avvolge intorno agli istoni: essi possono subire diverse modificazioni, tra cui acetilazione e metilazione. Questi passaggi portano a variazioni nella struttura della cromatina rendendola più o meno accessibile all’RNA polimerasi e quindi alla trascrizione.
In base alla posizione, al tipo e al numero di modificazioni apportate, la trascrizione del gene codificato dalla sequenza di DNA compattato intorno a quegli istoni viene attivata o repressa.
Dalla cellula madre alla cellula figlia
Durante la replicazione del DNA, gli istoni vengono ripartiti tra il filamento già esistente e quello di nuova sintesi mantenendo la stessa posizione che occupavano in precedenza. Si ipotizza che dei complessi molecolari riconoscano le modificazioni esistenti e le riproducano sui nuovi istoni, che vengono aggiunti dove mancavano. In questo modo le cellule figlie ereditano non solo il genoma ma anche l’epigenoma della cellula madre.
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